Четвертая часть культовой серии о гигантских питонах возвращает зрителя в непроходимые тропические джунгли, где природа хранит свои самые страшные секреты. После новых экспериментов, приведших к появлению агрессивных мутантов, змеи-гиганты просыпаются и начинают методично истреблять всех, кто осмелился нарушить их покой.
Под романтичным Парижем скрываются катакомбы — гигантское подземное кладбище, где с начала XIX века покоятся останки около семи миллионов горожан. Именно в этот мрачный лабиринт, полный тихих коридоров и древних склепов, Каролин приглашает свою сестру Викторию из США на экстравагантную вечеринку. Яркие огни, музыка и толпа танцующих людей создают иллюзию безопасности среди каменных гробниц.
Фильм переносит зрителя в суровое будущее, где глобальный катаклизм стёр прежнюю цивилизацию. Остатки человечества живут в изолированных крепостях, постоянно подвергаясь нападениям чудовищ и демонических существ, рождённых новым порядком. Когда даже самая могущественная из этих оплотов падает под напором невероятной тьмы, судьба всех выживших оказывается в руках одного человека.
В 1944 году, в разгар Второй мировой войны, гениальный, но одержимый кукловод Андре Тулон оказывается в ловушке. Преследуемый нацистами, он находит временное убежище в доме в четырёх милях от швейцарской границы. В этом заброшенном месте его взгляд привлекает обломок старой куклы — искалеченное существо по имени «Циклоп».