Серия «Y. Последний мужчина» переносит зрителя в постапокалиптический мир, где внезапная и необъяснимая пандемия уносит жизни всех носителей Y-хромосомы. Единственным выжившим мужчиной становится небогатый escape-артист Йорик Браун, который вскоре понимает, что на его плечах теперь лежит судьба всего человечества.
Филадельфия, 1988 год. Молодой патрульный полицейский Томас Локхарт становится свидетелем серии необъяснимых смертей: три незнакомца погибают с одинаковыми следами уколов на шеях. Последняя жертва успевает назвать подозреваемую — чернокожую девушку в синем худи. В погоне в метро Локхарт становится свидетелем её гибели под колёсами поезда. В тот же вечер в больнице умирает его жена после родов.