В мире 2029 года, где кибернетические улучшения стали обыденностью, а сознание можно переносить в цифровую среду, существует тонкая грань между человеческим и искусственным. Майор Мотоко Кусанаги, высококвалифицированный агент с почти полностью механическим телом, возглавляет оперативную группу 9-го отдела, занимающуюся сложными киберпреступлениями.
Действие разворачивается в эпоху Сэнгоку, когда Япония охвачена хаосом и болезнями. В заброшенной провинции Ямасиро, откуда все бегут от смертельной чумы, скрывается древнее зло. Глава самурайского клана Мотидзукэ, пытаясь понять происходящее, отправляет на разведку отряд ниндзя Кога. Но они сталкиваются с нечто необъяснимым: существовами, чья сила превосходит любое человеческое представление.
После тренировочного путешествия в Китай жизнь шестнадцатилетнего Ранмы Саотомэ превращается в череду нелепых и опасных ситуаций. Случайное падение в Долину проклятых источников накладывает на него странное проклятие: холодная вода мгновенно превращает его в девушку, а горячая — возвращает мужской облик. То же самое происходит и с его отцом Гэнмой, только он превращается в панду.