Действие разворачивается в Сан-Франциско в 2015 году, где серия загадочных и жестоких инцидентов ставит в тупик власти. Леон С. Кеннеди, опытный агент, пытается найти похищенного инженера-робототехника, в то время как Клэр Редфилд изучает останки кита, погибшего от невероятно мощного укуса. Параллельно Джилл Валентайн и Крис Редфилд расследуют вспышки странных заражений, связанных с Т-вирусом.
В оживлённом мегаполисе, где каждый занят своими проблемами, трое маргиналов — пожилой алкоголик Джин, transgender Хана и юная беглянка Миюки — ведут борьбу за выживание на улицах Токио. Их мир ограничен картонными коробками и остатками еды, но случайная находка в мусорном контейнере — плачущий новорождённый ребёнок — резко меняет привычный ход событий.