Фильм переносит зрителя в начало XIV века, в горные долины Швейцарии, накануне формирования её независимости. Эпоха раздробленности и могущества Священной Римской империи, где власть стремится закрепить новые династии. В этих условиях австрийская династия Габсбургов, жаждущая расширить свои владения, начинает затягивать железные тиски контроля над швейцарскими кантонами.
Спустя годы Индиана Джонс вновь оказывается в центре событий, угрожающих ходу истории. Пожилой, но не сломленный исследователь вынужден вступить в гонку за древний артефакт, способный манипулировать временем — мифическое Колесо Судьбы. Его путь пересекается с новым поколением искателей приключений, а также с теневыми силами, готовыми на всё ради обладания могущественным реликтом.